楚国是六国中疆域最广、人口最多的国家，拥有“带甲百万，车千乘，骑万匹”，且地处南方，地形复杂，易守难攻，是秦国统一天下的最强对手。灭楚之战是统一战争中规模最大的战役，也是对嬴政战略决策的重大考验。
公元前226年，嬴政召集群臣商议灭楚之策，年轻将领李信声称“不过用二十万人”便可灭楚，而老将王翦则坚持“非六十万人不可”。嬴政认为王翦“老矣，何怯也”，遂任命李信为统帅，蒙恬为副将，率军二十万攻楚。王翦见意见不被采纳，便以“病老”为由辞官回乡。
李信率军兵分两路攻楚，初期进展顺利，攻克平舆、寝丘等城，随后率军西进，欲与蒙恬会师城父。但楚军统帅项燕（项羽祖父）深知秦军轻敌，采取“诱敌深入”战术，率军尾随秦军三日三夜，趁秦军不备发动突袭。秦军大败，李信率残军逃回秦国，“死者七都尉”，这是秦国统一战争中最惨重的失利。
嬴政得知战败消息后，亲自前往频阳向王翦道歉，“寡人以不用将军计，李信果辱秦军。今闻荆兵日进而西，将军虽病，独忍弃寡人乎？”，恳请王翦复出。王翦应允，但坚持“必六十万人”，嬴政最终同意。公元前224年，王翦率六十万秦军攻楚，这几乎是秦国的全部兵力，嬴政亲自到灞上送行。
王翦率军抵达楚境后，并未急于进攻，而是在营地修筑壁垒，坚守不出，与楚军对峙。项燕多次挑战，秦军始终按兵不动。王翦每日让士兵“休士洗沐，而善饮食抚循之”，甚至与士兵一同吃饭，以此麻痹楚军。对峙数月后，项燕误以为秦军“无战心”，率军东撤。王翦抓住战机，下令全军出击，秦军如猛虎下山般猛攻楚军，楚军仓促应战，迅速溃败。
秦军乘胜追击，于公元前223年攻克楚国都城寿春，俘虏楚王负刍。项燕率残军退守江南，立昌平君（原秦国丞相，楚国王族后裔）为楚王，继续抵抗。公元前222年，王翦率军渡江攻灭楚军残余势力，昌平君战死，项燕自杀，楚国彻底灭亡。秦国在楚国故地设置九江郡、长沙郡等。灭楚之战的胜利，彻底摧毁了六国中最强大的军事力量，为统一战争的最终胜利奠定了坚实基础。
3. 第三阶段：鲸吞燕齐——完成统一大业（公元前227年-公元前221年）
（1）灭燕之战：荆轲刺秦后的雷霆报复
燕国地处北方，与秦国相距最远，实力较弱，但因太子丹策划的“荆轲刺秦”事件，成为秦国优先攻灭的目标。公元前227年，荆轲受燕太子丹派遣，以“献督亢地图”“送樊於期首级”为名，前往咸阳刺杀嬴政。在朝堂之上，荆轲展开地图时“图穷匕见”，左手抓住嬴政衣袖，右手持匕首刺向嬴政。嬴政挣脱衣袖逃跑，绕柱躲避，最终在侍医夏无且的帮助下，拔出佩剑斩断荆轲左腿，荆轲被当场斩杀。
荆轲刺秦事件彻底激怒了嬴政，他下令“益发兵诣赵，诏王翦军以伐燕”。公元前226年，王翦率军攻克燕国都城蓟城（今北京），燕王喜与太子丹逃往辽东。秦军将领李信率军追击，燕王喜为求自保，竟派人斩杀太子丹，将其首级献给秦国求和。嬴政此时正集中精力攻楚，遂暂缓攻燕，燕国得以苟延残喘。
